2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖项目（四）

时间：2020-10-14 17:17:00

      糖尿病发病机制和诊疗关键技术的研究与应用

我国是全球糖尿病患病率增长较快的国家之一，目前糖尿病患者超过9700万例，糖尿病前期人群数量约1.5亿。糖尿病诱发的冠心病、脑卒中等疾病及糖尿病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等并发症是我国居民致残、致死的重要原因，给个人、家庭和社会带来沉重的负担，给人民健康和经济社会发展带来严重影响。针对糖尿病及其并发症发病机制复杂、缺乏有效诊断和预测标志物等关键技术难题，首都医科大学附属北京同仁医院的杨金奎教授带领团队联合香港大学相关研究团队开展了“糖尿病发病机制和诊疗关键技术的研究与应用”，针对糖尿病发病机制和诊疗关键技术进行了深入系统的研究，建立了糖尿病及其并发症风险预测、诊断和防治的新方案，该项目荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

1.揭示糖尿病发病新机制和潜在治疗靶点

项目组首次证实了MDM2-p53-丙酮酸羧化酶信号轴和APPL1对胰岛素分泌的作用；开启了SARS病毒受体ACE2研究的新领域，阐明了ACE2是能量信号放大器，能够调节胰岛素分泌；从单基因糖尿病入手，揭示了胰岛素分泌受胰岛β细胞去极化钾通道KATP和复极化钾通道KCNH6的调节，首次提出胰岛素分泌“双开关”控制的理论。以上发现为糖尿病新药的研发提供了新的思路。

2.建立糖尿病风险预测的新型激素诊断技术

项目组在国际上率先揭示了脂肪分泌激素脂联素、脂肪型脂肪酸结合蛋白、脂质运载蛋白2和成纤维因子21与肥胖症、糖尿病及代谢综合征发病密切相关，实现了糖尿病从治疗到预防、从诊断到预测、从简单分型到精准预测的关口前移。项目组开发并成功推广了针对代谢疾病的新型激素检测系列试剂盒，已被国内外广泛应用于糖尿病及其并发症的风险预测。

3.发现糖尿病肾病早期诊断标志物

项目组揭示了威胁视力的增殖性糖尿病视网膜病变的特异性尿蛋白——触珠蛋白，是预测糖尿病患者慢性肾功能不全的指标，弥补了尿微量白蛋白测定的不足，提高了早期诊断糖尿病肾病的准确性；研发了2型糖尿病肾病无创检测试剂盒，俗称“一滴尿” 筛查和诊断糖尿病肾病，为糖尿病肾病的早期诊断提供了新策略。

4.开启糖尿病视网膜病变筛查和诊疗新方法

项目组应用数码眼底照相技术结合图文系统软件开展了糖尿病视网膜病变筛查，建立全球最大的增殖期视网膜病变样本库；研究制定了糖尿病视网膜病变标准化的筛查流程、眼底照相标准、分级诊断标准；以糖尿病视网膜病变的出现为金标准，确定中国人群的糖尿病诊断切点。项目组首次将光学相干断层扫描用于自然人群糖尿病视网膜病变流行病学调查；发现促甲状腺激素是威胁视力的糖尿病视网膜病变的危险因素；发现MRI测定视网膜氧定量可作为早期、定量诊断糖尿病视网膜病变的筛查方法。

该项目获得授权发明专利4项，研发的新型激素检测试剂盒在全球范围内广泛用于科研及临床诊断。同时，项目组对全国多家医院内分泌科开展糖尿病视网膜病变筛查技术培训服务，显著提升了我国糖尿病及其并发症早期诊断和防治水平，填补了相关领域的研究空白，提高了我国糖尿病研究在世界范围的学术地位和国际影响力。

 

　 老年性痴呆的药物和认知干预关键技术建立及其转化应用

随着人口老龄化，我国65岁以上人群阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患病率超过5%，已带来一系列严峻的公共卫生问题。目前临床上仅有4种AD对症治疗药物，疗效有限。针对以上问题，上海交通大学医学院附属精神卫生中心的肖世富教授带领研究团队开展“老年性痴呆的药物和认知干预关键技术建立及其转化应用”项目，重点围绕建立符合国际规范的新药临床试验平台、解决脑靶向递药瓶颈问题和建立适合国情的早期识别及认知干预关键技术等开展了系列研究，并取得了重大突破，该项目荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

由于AD新药临床前评价缺乏可靠动物模型，AD新药临床疗效评价又缺乏明确生物学指标、量表评价易出现偏倚等问题，迫切需要建立和完善与国际接轨的高质量AD新药临床试验关键技术体系，引领我国AD新药临床评价技术和转化应用。项目组建成我国首个国家“重大新药创制”精神药物临床试验质量管理规范平台，建立了符合国际规范的电子临床试验数据管理平台及计算机模型仿真关键技术，研究数据及数据管理得到国际双边或多边互认，为精神类药物临床试验平台的建设和完善以及高质量临床试验的执行提供体系支撑。项目组历时10年，牵头完成我国原创1类新药甘露寡糖二酸的Ⅱ~Ⅲ期临床试验，随机双盲安慰剂对照多中心临床试验表明该新药能明显改善AD认知功能障碍，安全性好，推动实现了我国AD新药由仿制向创制的突破。

建立临床价值导向的新型脑靶向递药系统是解决AD新药成药性的关键问题之一，项目组创建了一系列新型的临床价值导向的脑靶向递药方法，克服多数AD靶标新药不易透过血脑屏障、影响成药性的关键瓶颈：构建了新型经鼻给药脑靶向递药系统，提高 AD 药物入脑效率和选择性；创制了功能性仿生脑靶向纳米递药系统，提出“脑-区-靶”精准递药思路，入脑效率提高3倍以上，开辟AD治疗精准纳米医学的新范式；构建新型脑靶向载药系统，克服肽类和多酚类药物不易透过血脑屏障的难题。

认知训练干预已成为延缓老年人认知功能下降及老年性痴呆的早期干预手段，探索适合我国老年人群的认知干预新方法和机制具有重要科学价值，对于老龄人群健康促进和AD防治具有实践意义。项目组在国内首次制定“成功老龄”操作性判别标准，建立适合国情的社区老人多领域认知训练方法，首次通过随机对照研究证实对社区健康老人具有短期及持续12个月的认知改善作用，并揭示了大脑可塑性变化的新机制。

项目组还率先开展了基于精准诊断的中国AD社区队列研究，避免了传统上仅采用临床表现及量表评估所致MCI和早期AD高误诊率的弊端，进一步建立了符合国际规范的队列人群神经影像、血尿生物样本库；率先采用分子影像学和生物标志物开展新药临床研究；发现MicroRNA107等具有潜在早期识别价值的新生物标志物。

项目组主编了我国第一部《精神科量表评定手册》等在内的专著和教材8部，主持制定我国第一部《老年期痴呆防治指南》，并参与制定相关指南、规范和专家共识7项。项目组建立了AD新药临床试验的规范化评价技术体系，牵头AD仿制和进口新药的Ⅱ或Ⅲ期临床试验10项；建立了适合中国国情的多领域认知训练技术，在全国50余家机构广泛应用；建立了阿尔茨海默病诊治中心，年诊治国内外患者达3万余人次，产生了显著的社会效益。

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