2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖项目（二）

时间：2020-08-27 17:16:00

序列7型猪链球菌在中国的显现、暴发和应对研究

猪链球菌曾于1998年在江苏省等地引起疫情暴发，病死率高，再次暴发的因素依然存在。为防患于未然，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所的徐建国教授带领团队于2004年开始进行猪链球菌技术储备研究。2005年6月，四川省暴发了新发突发传染病重大疫情，团队依靠技术储备，明确病原体是猪链球菌，为迅速控制疫情提供了技术支撑，针对现场发现的问题，包括病原体变异、疫情的发生和传播机制、检测、监测、治疗等，开展了“序列7型猪链球菌在中国的显现、暴发和应对研究”。

项目组依靠2004年起建立的猪链球菌诊断技术储备，及时确认2005年6月四川突发重大不明原因疫情的病原体是猪链球菌及其流行特点，为控制疫情指明了方向，为卫生行政部门决策提供了科学依据。病原学调查报告得到WHO猪链球菌专家组的肯定，发挥了一锤定音的作用。项目组在国际上首次发现四川疫情的病原体是发生变异的序列7型猪链球菌，毒力增强，致病机制改变。据此，项目组在国际上首次提出将猪链球菌分为“流行型”“高致病型”和“中致病型”，指导了疫情判断。项目组还在国际上首次提出猪链球菌的“二阶段致病机制”，揭示序列7型猪链球菌刺激机体产生细胞因子风暴的机制，为临床治疗提供理论指导。

项目组在国际上首次提出猪链球菌的“多点平行传播”模式，揭示了序列7型猪链球菌在中国的显现过程和2005年四川疫情的发生机制。序列7型猪链球菌1996年首次在中国显现，1997年发生变异，形成第一分支，1998年在江苏引起疫情；2002—2004年继续进化，形成5个新的分支，2005年在四川引起疫情。和传染病经典传播模式不同，四川疫情没有人-人传播，每个感染都是独立的事件，215个相互独立的感染事件在一段时间密集发生，形成疫情，是谓“多点平行传播”。基于地理流行病学、基因组流行病学等分析，项目组揭示了四川疫情的发生机制：数个商业公司把携带序列7型猪链球菌的崽猪销售给农民散养；崽猪长大后部分发病；屠宰、销售、消费病猪是导致感染的主要因素。

项目组在国际上首次建立了猪链球菌多种检测和分型新方法，为疫情防控提供了坚实的技术保障，包括：（1）首次建立猪链球菌最小核心基因组分型技术，可快速识别能够感染人的菌株；（2）首次建立可同时检测猪链球菌33个已知血清型的分子检测技术，并发现猪链球菌16个新血清型，建立高通量检测方法，检测和鉴定猪链球菌血清型的能力达国际领先水平；（3）首次建立猪链球菌多位点可变数目串联重复序列分型方法。

项目组将以序列分析为基础的现代病原学方法和以培养为基础的传统病原学方法有机结合，依靠诊断技术储备，完成了四川疫情的病原学诊断报告；依据病原学和流行病学调查发现，提出疫情控制措施和策略；将系统发生学、种群遗传学、微生物基因组学、免疫学等技术结合，发现病原菌的变异和致病机制的改变，提出新的理论和假说，为治疗和预防提供新的方法和思路；结合基因组流行病学、地理流行病学、分子钟的理论和技术，揭示序列7型猪链球菌在中国的显现过程和传播机制，发现新的传播模式。项目组聚焦现场发现的科学问题，深入研究，提出假说，形成理论，指导防治，为保障国家安全、社会稳定和经济发展做出了贡献。“序列7型猪链球菌在中国的显现、暴发和应对研究”荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

 

结直肠肿瘤防治的关键技术创新与应用推广

结直肠肿瘤是我国高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率近10年来逐年上升。由于缺乏有效的筛查手段，我国结直肠肿瘤的早诊率和5年生存率都远低于欧美国家。如何提高结直肠肿瘤的防治效果、降低结直肠肿瘤发生率和死亡率是亟待解决的重大问题。中山大学附属第六医院的兰平教授带领团队开展“结直肠肿瘤防治的关键技术创新与应用推广”项目研究，围绕结直肠肿瘤筛查新方案的建立、结直肠炎症恶性转化的早期干预、手术技术的创新、放化疗方案的优化、相关并发症的治疗，历经10年，形成了一套完整的结直肠肿瘤个体化诊治体系，成果先后于全国各级医院推广应用，为我国结直肠肿瘤防治工作的规范化建设做出了创新性的贡献。“结直肠肿瘤防治的关键技术创新与应用推广” 荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

我国现行的结直肠肿瘤筛查方案是先通过粪便潜血检查进行初筛， 阳性病例再行肠镜检查。但粪便潜血检查敏感性和特异性低，导致一半以上的结直肠肿瘤病例会被漏诊，同时还有大部分初筛假阳性人群需要接受不必要的肠镜检查。为此，项目组研发了结直肠肿瘤粪便筛查试剂盒，通过结直肠肿瘤粪便筛查候选分子库的建立，以及粪便采集处理、极微量靶基因片段富集、Q U ART S 高敏PCR扩增等关键技术的突破，研发出适合中国人群结直肠肿瘤筛查的粪便SDC2基因甲基化检测试剂盒。与粪便潜血检查相比， 粪便SDC2基因甲基化检测试剂盒将结直肠肿瘤初筛的敏感性从不到50%提高至81.1%，特异性从10%提高至93.3%，提高了肿瘤筛查的精准率，同时也降低了患者负担和医疗费用。

炎性病变是导致结直肠肿瘤发生的重要原因。项目组对炎症性肠病发生发展的机制开展深入研究，发现了肠道炎症恶性转化的关键靶点IL-6和IL-1β，并首次发现骨髓或者脂肪来源的间充质干细胞可通过下调IL-1β和IL-6更好地控制炎症进程，将炎症控制率由35%提高到65％，从而抑制肠道炎性病变的恶性转化，建立了结直肠炎症恶性转化干预新方案。对于肥胖、骨盆狭窄等传统经腹手术保肛难度较大的低位直肠肿瘤患者，项目组在国际上首创双单孔平台的经肛全直肠系膜切除术（TaTME），得以在保证肿瘤根治的前提下最大限度降低手术难度、保留肛门，从而拓宽了保肛手术的适应证。项目组还制定了我国TaTME专家共识和操作指南，有力推动了TaTME在全国范围内的规范开展。

针对放疗可能造成的肛门功能丧失、生育功能丧失、性功能损害及放射性肠炎、吻合口漏等诸多问题，项目组在国际上率先创建术前“全量新辅助化疗”方案，在不降低肿瘤治疗疗效的前提下，通过在直肠肿瘤新辅助治疗中去除放疗、单纯使用全量化疗，使80%直肠肿瘤患者无需放疗，避免了发生放射性损伤， 有效改善了术后肛门功能和性功能，并降低了放射性肠炎等并发症风险。

接受放疗的直肠癌患者中，约四分之一的患者会出现放射性肠炎，症状顽固，严重影响患者的生活质量。对此，项目组于国际首创了放射性肠炎“分度治疗” 策略，即将“黏膜保护剂灌肠”“局部甲醛直视灌洗”“横结肠转流术”分别用于轻、中、重度患者的治疗， 取得了良好的治疗效果，显著改善了轻中度出血、肛门疼痛、里急后重等肛门顽固性症状，并将重度出血的控制率大大提高。

项目成果有效提高了结直肠肿瘤筛查的精准度，解决了部分低位直肠肿瘤患者应用传统腹腔镜手术难度大、保肛困难的问题，提高了结直肠炎症的控制率，改善了直肠肿瘤放疗后肛门功能丧失、性功能损害、放射性肠炎等并发症，提高了患者的生活质量，带来了显著的社会效益和经济效益。

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