2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖项目（一）

时间：2020-07-30 17:14:00

危重出血性疾病发病机制新发现和关键治疗技术的创新及推广

危重出血性疾病以原发免疫性血小板减少症（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、造血干细胞移植、乙肝肝硬化继发血小板减少及获得性血友病A导致的严重出血为主，尤其以妊娠ITP出血等疾病为代表，该类疾病发病率高、死亡率高，在国际上尚无有效的治疗策略。针对以上情况，北京大学人民医院的张晓辉教授带领团队联合山东大学齐鲁医院、哈尔滨血液病肿瘤研究所开展“危重出血性疾病发病机制新发现和关键治疗技术的创新及推广”研究，项目组历时11年，对危重出血性疾病进行深入研究，建立了多项危重出血性疾病关键治疗技术，推广到全国超过 90 家血液中心应用，在实施与应用推广过程中产生了良好的社会效益。“危重出血性疾病发病机制新发现和关键治疗技术的创新及推广”项目荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组通过研究发现了ITP治疗新靶点，创建了治疗新技术。项目组发现骨髓源性抑制细胞和骨髓血管内皮祖细胞功能损伤是ITP发病关键环节，阐明其为ITP治疗新靶点，建立大剂量地塞米松、阿托伐他汀治疗ITP新技术，降低出血风险；揭示β2GPI 和基因多态性可指导ITP分层治疗；首次阐明间充质干细胞、树突状细胞和巨噬细胞为全反式维甲酸治疗ITP的靶向调节细胞，创建全反式维甲酸治疗ITP新方法，使ITP治疗有效率从25%升至62%，显著提高无复发生存率。

项目组研究建立了个体化治疗新方案，显著降低了出血风险。项目组原创重组人血小板生成素治疗妊娠合并ITP新技术，牵头全国多中心前瞻研究，揭示其有效率74.2%，显著减少产后出血；创建利妥昔单抗联合重组人血小板生成素治疗激素耐药/复发ITP新方法，显著降低出血风险；建立针对骨髓源性抑制细胞新靶点的大剂量地塞米松治疗初诊ITP新方案，减少严重出血事件；创建小剂量泼尼松/环孢素治疗乙肝肝硬化继发血小板减少新技术，全国大样本研究表明，其显著减少患者严重出血事件，进一步完善方案，证实根除幽门螺杆菌显著降低出血风险；建立低剂量重组活化Ⅶ因子治疗获得性血友病A的新方法，多中心大样本研究证实其有效率为95%。

项目组揭示了移植后血小板减少症的发病新机制，建立了治疗新方法。项目组首次阐明CX3CR1介导巨核细胞成熟障碍、去唾液酸增加致血小板破坏增多及骨髓微环境损伤是造血干细胞移植后血小板减少症发病的重要“三重损伤”机制，并提出针对该机制的治疗新方法；证实奥司他韦有效减少血小板破坏；明确造血干细胞移植后“血小板生成素重建动力学”，揭示其在血小板减少症发病中的关键作用，为制定防治新策略奠定理论基础；率先发现移植后血小板减少症的血小板活化功能损伤机制，提出调控血小板的聚集与活化是防治移植后血小板减少症严重出血的新方法。

项目研究成果写入中国、巴西、韩国等多国ITP指南共识，项目完成人主持或参与制定中国出凝血相关指南和共识10 项，提高了中国危重出血性疾病的诊治水平，提升了中国学术研究的国际影响力；主办3次国际会议和12次国内会议，培训医生9800人次，形成了优秀团队，推动了学科发展。研究成果推广至全国90多家医疗中心，在全国主要血液病医疗机构开展广泛临床应用，提高了应用单位危重出血性疾病治疗成功率，降低了患者出血事件风险，减少了血制品输注量，显著提高了疾病预后，获得了显著的社会效益和经济效益。

 

基于生物活性分子的心血管疾病干预靶点研究

心血管疾病是威胁人类健康的全球性疾病，明确其发病机制、寻找有效的生物学靶点、探讨新的治疗策略和手段是基础研究和临床实践亟待解决的重大问题。生物活性分子分布广泛、生物效应多样、种类繁多，在维持人体各系统正常机能中发挥重要作用，是机体自稳态的重要组成部分。南京医科大学的季勇教授带领团队联合天津医科大学开展了“基于生物活性分子的心血管疾病干预靶点研究”，从多层面、多水平、多模型探讨了多个生物活性分子（如同型半胱氨酸、硫化氢、前列腺素和Salusin-β）在血管炎症、内皮损伤、血管重构、血管新生、心肌损伤等心血管疾病重要病理过程中的作用，解析了这些生物活性分子发挥作用的机制和关键靶标，取得了多项原创性成果揭示了心血管疾病发病新机制，创新性提出干预新靶点，该项目荣获2019年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组通过研究揭示了同型半胱氨酸致心血管疾病的关键机制。项目组发现高同型半胱氨酸通过“caspase-1/线粒体功能障碍/caspase-9/caspase-3活化”这一信号通路介导内皮细胞发生炎症性的细胞焦亡和非炎症性的细胞凋亡，提出高同型半胱氨酸通过激活“caspase-1-依赖的炎症小体”导致内皮细胞焦亡是其致相关血管炎症的潜在关键机制。

项目组提出硫化氢缓释剂抗心血管疾病的有效生物学效应及硫化氢抗损伤新机制。项目组首次报道硫化氢缓释剂GYY4137可拮抗动脉粥样硬化、糖尿病动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤；提出硫化氢可通过上调SIRT3水平，发挥内皮保护作用，揭示硫化氢抗氧化损伤新机制；发现硫化氢可通过巯基硫化修饰特异性蛋白1的半胱氨酸664位点来调节KLF5的转录活性，发挥抗心肌肥大效应。

项目组研究解析了前列腺素及其受体在心血管稳态中的关键作用。项目组提出前列腺素PG E2受体Ep 3 是影响血管重构和血管新生的关键靶标，揭示Ep3有望成为防治心血管术后再狭窄、肺动脉高压和急性心肌梗死的潜在新药物靶点；发现血栓素通过其TP受体抑制脂肪来源的间充质干细胞发挥促血管新生作用，为TP受体及其下游关键信号分子作为提高干细胞治疗效率的靶标提供了实验数据；解析了PGD2介导炎症消退的作用机制，提出P G D2受体亚型1及其下游的P KA调节Ⅱα亚基可作为炎症性疾病如心肌梗死的治疗靶点；揭示了前列腺素受体IP是PGI2促进肝脏糖异生关键因子，为临床上使用非甾体抗炎药治疗糖尿病提供理论指导；发现维生素D通过其受体上调硫酯酶成员4表达来抑制COX-2的表达从而调控炎症反应，揭示了维生素D抗炎新机制。

项目组揭示了生物活性肽Salusin-β的心血管损伤效应。项目组研究发现肾性高血压大鼠室旁核和延髓头端腹外侧区中Salusin-β阳性神经元细胞明显增加，通过局部显微注射抗Salusin-β抗体可降低大鼠肾交感活性、血压及心率，为高血压的防治提供了新靶点。

项目主要完成人多次获邀在知名刊物上撰写综述，获邀在国际、国内学术会议上作相关主题发言；项目成果为全球心血管疾病的研究提供了新靶点和新策略，为相关疾病的防治提供重要科学依据和新思路，对该领域的科学研究发展做出了重要贡献。

---

上一篇：一路前行 从中华医学科技奖到国家科学技术奖（二）
下一篇：最后一页